Μετά το τέλος των Μηδικών το 479 π.Χ., η ανάγκη των Αθηναίων να συντηρούν τους τεράστιους στόλους που διασφάλιζαν την νεoσυσταθείσα ηγεμονία τους στο Αιγαίο είχε ως συνέπεια να μπει στο στόχαστρό τους η περιοχή του Στρυμόνα με την πλούσια ξυλεία της και τα γειτονικά της μεταλλεία χρυσού και αργύρου. Ο αγώνας της Αθήνας για τον έλεγχο αυτών των στρατηγικής σημασίας για την εποχή πόρων θα κρατούσε με διάφορες διακυμάνσεις κατά το μεγαλύτερο μέρος των 5ου και 4ου αιώνων.
Το 476 π.Χ. ο στόλος της Δηλιακής Συμμαχίας υπό τον Αθηναίο στρατηγό Κίμωνα αφίχθηκε στις εκβολές του ποταμού για να αλώσει την Ηιόνα, αποικία των Ερετριέων που είχε καταληφθεί από τους Πέρσες. Οι εξελίξεις σε Μακεδονία και Θράκη, όπου ο συμμαχικός στόλος είχε ήδη «ξηλώσει» με αφετηρία το Βυζάντιο τις περσικές φρουρές των ακτών, είχαν υποχρεώσει τον αυτοκρατορικό διοικητή Βόγη να συγκεντρώσει στην Ηιόνα το σύνολο των εναπομείναντων δυνάμεων και των Περσών αξιωματούχων καθιστώντας την το κέντρο της περσικής αντίστασης στην περιοχή. Αντιλαμβανόμενος την σημασία του Στρυμόνα ως πλωτής οδού ανεφοδιασμού της πόλης από την ενδοχώρα, ο Κίμων, αφού νίκησε σε μάχη την φρουρά, δεν προχώρησε σε άμεση πολιορκία της οχυρωμένης πόλης, αλλά σάρωσε με τις δυνάμεις του (περίπου 40.000 άνδρες) ολόκληρη την πεδιάδα σε μεγάλο βάθος από τις ακτές, εκδιώκοντας τους Ηδωνούς Θράκες που την κατοικούσαν. Η παρουσία του στόλου στην ευρύτερη θαλάσσια περιοχή αναίρεσε κάθε προοπτική αποστολής βοήθειας από την αυτοκρατορία, ενώ με κατάλληλες εκχωματώσεις η κοίτη του Στρυμόνα εξετράπη προς το πλίνθινο τείχος της πόλης με αποτέλεσμα αυτό να διαβρωθεί. Έχοντας αντισταθεί γενναία επί μήνες και αφού απέρριψε πρόταση του Κίμωνα για έντιμη παράδοση, ο Πέρσης διοικητής αυτοπυρπολήθηκε μαζί με την οικογένειά του. Μετά την επιστροφή του Αθηναίου στρατηγού στην Αθήνα το 475 π.Χ., ο αθηναϊκός δήμος έχοντας επίγνωση των προοπτικών που ανοίγονταν μετά την επιτυχή εκστρατεία στην Θράκη επέτρεψε για πρώτη φορά την εγκατάσταση λίθινης επινίκιας στήλης στην πόλη, πράγμα που δεν είχε συμβεί ούτε μετά τη νίκη στον Μαραθώνα ή την Σαλαμίνα.
Βλέποντας τα συμφέροντά τους να απειλούνται από την αθηναϊκή επεκτατικότητα, οι Θάσιοι αποστάτησαν τον επόμενο χρόνο (465 π.Χ) από τη Δηλιακή Συμμαχία. Το ζήτημα φάνηκε να παίρνει διαστάσεις πανελλήνιας σύγκρουσης, αφού αναμένοντας την αθηναϊκή αντίδραση οι αποστάτες σύμμαχοι έστειλαν πρεσβεία στους Λακεδαιμόνιους, από τους οποίους ζητήθηκε να εισβάλουν στην Αττική για να τους βοηθήσουν. Ταυτόχρονα οι Πέρσες αξιοποιώντας Θράκες μισθοφόρους και μερικές φρουρές τους (πιθανότατα την ακόμα ακατάβλητη φρουρά τους στον Δόρισκο στις εκβολές του Έβρου) επιχείρησαν να ανακαταλάβουν την θρακική χερσόνησο, δημιουργώντας έτσι ακόμα ένα μέτωπο.
Διαθέτοντας πλέον μια ισχυρή μοίρα 50 τριήρεων, ο Κίμωνας αποβίβασε στρατό στο νησί και ξεκίνησε την πολιορκία της πόλης. Τα νέα όμως που έφτασαν σύντομα από την ενδοχώρα αποδείχθηκαν τραγικά· η αντίσταση που συνάντησαν οι άποικοι από τους Ηδωνούς υπήρξε απροσδόκητα δυναμική, καθώς έπεσαν σε ενέδρα που τους έστησαν οι τελευταίοι στον Δραβήσκο και εξοντώθηκαν όλοι μαζί με τους αρχηγούς τους. Η καταστροφή ή η εγκατάλειψη των Εννέα Οδών που ακολούθησε την ήττα επισφράγισε την παταγώδη αποτυχία του αποικιστικού εγχειρήματος.
Παρομοίως, η πολιορκία της Θάσου αποδείχθηκε δύσκολη υπόθεση, αφού η πόλη διέθετε ισχυρή οχύρωση· ανησυχία προκαλούσε η πιθανή στάση του Αλέξανδρου Α’, ενώ ανοικτός παρέμενε και ο κίνδυνος παρέμβασης της Σπάρτης. Το 464 όμως, ο ισχυρός σεισμός που ισοπέδωσε την Λακωνία και η επακόλουθη εξέγερση των ειλώτων ανάγκασαν τους Σπαρτιάτες να ασχοληθούν αποκλειστικά με τα εσωτερικά τους ζητήματα αποσοβώντας τον κίνδυνο πανελλήνιας σύρραξης. Ταυτόχρονα ο Κίμωνας φαίνεται πως ήρθε σε συνεννόηση με τον Μακεδόνα βασιλιά, ο οποίος κράτησε τα κεκτημένα του, ενώ διεξήγε και επιχειρήσεις στην απέναντι από την Θάσο θρακική ακτή. Με έναν συνδυασμό στρατιωτικών μέσων και διπλωματίας, οι Θράκες υποχρεώθηκαν τελικά να αναγνωρίσουν το δικαίωμα ελέγχου της περιοχής και των ορυχείων από τους Αθηναίους, με βάση όμως την μάλλον συνεργατική σχέση που είχαν προηγουμένως με τους Θασίους. Έτσι οι Θάσιοι απομονωμένοι αναγκάστηκαν τον επόμενο χρόνο να υποταχθούν.
Η πρώτη απόπειρα των Αθηναίων να ελέγξουν τους πλουτοπαραγωγικούς πόρους της Θράκης κατέληξε αιματηρά για την πόλη (10.000 άποικοι, πολίτες και σύμμαχοι, χάθηκαν μαζί με τις οικογένειές τους) και μάλλον άδοξα για τον νικητή Αθηναίο στρατηγό· αν και ο Κίμωνας χάρη στις στρατιωτικές και διπλωματικές του ικανότητες έσωσε την αθηναϊκή επιρροή στην περιοχή, με την επιστροφή του στην Αθήνα κατηγορήθηκε από την δημοκρατική παράταξη για την μεγάλη διάρκεια της πολιορκίας της Θάσου (465-463 π.Χ.), καθώς και για δωροδοκία από τον βασιλιά της Μακεδονίας. Ο μεγάλος Αθηναίος όμως αντιπαρήλθε με επιτυχία τις κατηγορίες, ενώ η πόλη σύντομα θα έστρεφε την προσοχή της στο μέτωπο της ανατολικής Μεσογείου και στον ανταγωνισμό με την Σπάρτη.