Το 1251 ο Μιχαήλ του Δεσποτάτου της Ηπείρου, επηρεασμένος από τους Λατίνους επιχείρησε να καταλάβει τη Θεσσαλονίκη, σπάζοντας τη συνθήκη που είχε συνομολογήσει με το κράτος την Αυτοκρατορία Νίκαιας.
Ωστόσο, ο στρατός του στασίασε και ενώθηκε με τα στρατεύματα των αντιπάλων του. Ο Βατάτζης, μη επιθυμώντας να ανοίξει και νέο μέτωπο, υπέγραψε συνθήκη με τον ηγεμόνα της Ηπείρου.
Αυτή ήταν και η τελευταία επιτυχία του Ιωάννη Βατάτζη, ο οποίος το 1254, πέθανε αφήνοντας στον θρόνο τον γιο του, Θεόδωρο, ο οποίος σύντριψε τους Βούλγαρους (στη Θράκη και στα στενά του Κλειδίου), οι οποίοι αναίτια είχαν επιτεθεί σε σειρά ελληνικών πόλεων στη Θράκη και τη Μακεδονία. Ενεπλάκη επίσης σε πόλεμο με το Δεσποτάτο της Ηπείρου και απέσπασε μερικά φρούρια.
Αργότερα υπογράφτηκε νέα συνθήκη μεταξύ των δύο κρατών, που συνδέθηκαν και με συγγενικούς δεσμούς.Ωστόσο, ο δεσπότης της Ηπείρου δεν αποδέχτηκε στην πραγματικότητα ποτέ την υπεροχή του κράτους της Νίκαιας και έφτασε στο σημείο να συμμαχήσει ακόμα και με τους Λατίνους. Στο μεταξύ, ο Θεόδωρος ασθένησε βαριά –η ψυχική του υγεία ήταν ήδη διαταραγμένη. Κατά τη διάρκεια κρίσεων που τον βασάνιζαν είχε απειλήσει να σκοτώσει τον Μέγα Κοντόσταβλο, στρατηγό Μιχαήλ Παλαιολόγο, έναν από τους αξιότερους, στα πολεμικά, άνδρες, που είχε δίπλα του.
Ωστόσο, σύντομα η κατάσταση επιδεινώθηκε ακόμα περισσότερο για τον Θεόδωρο, καθώς ο δεσπότης της Ηπείρου επιτέθηκε στις κτήσεις της Νίκαιας. Ο Θεόδωρος αποφάσισε τότε να στείλει στη Μακεδονία τον καλύτερο στρατηγό του, τον Μιχαήλ Παλαιολόγο, τον οποίο συγχώρεσε και αφού τον αποκατέστησε στο αξίωμά του, τον έστειλε στη Μακεδονία, επικεφαλής, όμως, ενός μικροσκοπικού στρατιωτικού σώματος.
Επικεφαλής λίγων Μακεδόνων στρατιωτών, ο Μιχαήλ Παλαιολόγος έφτασε στη Θεσσαλονίκη. Εκεί ενώθηκε με τις δυνάμεις του στρατηγού Μιχαήλ Λάσκαρη και μαζί κινήθηκαν προς τη Βέροια, την οποία είχαν καταλάβει τα στρατεύματα των Ηπειρωτών. Μοιραία την ελληνική διαμάχη έσπευσαν να εκμεταλλευτούν και οι «γείτονες». Έτσι, ένα σώμα Σέρβων επιτέθηκε στην περιοχή γύρω από το Πρίλαπο και άρχισε να τη λεηλατεί. Ο απειροπόλεμος τοπικός διοικητής, Ξυλέας επιχείρησε με τις μικρές του δυνάμεις να αναχαιτίσει τους Σέρβους.
Άπειρος όμως όπως ήταν δεν φρόντισε να συλλέξει πρώτα πληροφορίες για το μέγεθος της απειλής και ακόμα και όταν βρέθηκε απέναντι στους Σέρβους ιππείς, δεν κατόρθωσε να καταστήσει αισθητό το κύρος του στους άνδρες του. Οι Βυζαντινοί λοιπόν χωρίς καθοδήγηση, όρμησαν εντελώς ασύντακτα κατά των εχθρών και μοιραία διαλύθηκαν. Στο μεταξύ, το σώμα των στρατηγών, Παλαιολόγου και Λάσκαρη, μη μπορώντας να επιτεθεί στην οχυρή Βέροια, που τη φρουρούσαν ισχυρές δυνάμεις Ηπειρωτών, κινήθηκε προς την Έδεσσα, όπου ενώθηκαν με ένα ακόμα μικρό απόσπασμα, το οποίο είχε επικεφαλής τον Μιχαήλ Λαμπαρδά.
Ο δεσπότης Μιχαήλ όμως πληροφορήθηκε την προέλαση του σώματος του Μιχαήλ Παλαιολόγου και έστειλε εναντίον του 500 επίλεκτους ιππείς, με επικεφαλής το νόθο γιο του, Θεόδωρο. Οι άνδρες του Λαμπαρδά είχαν εκτραπεί σε λεηλασίες και κινούνταν ως εμπροσθοφυλακή, εντελώς ασύντακτα και χωρίς κανένα μέτρο ασφαλείας. Έτσι μόλις δέχτηκαν την αιφνιδιαστική επίθεση των 500 επίλεκτων Ηπειρωτών τράπηκαν σε άτακτη φυγή. Ήταν άλλωστε πολύ λιγότεροι.
Συνολικά, το τμήμα στρατού της Νίκαιας διέθετε λιγότερους από 200 άνδρες. Ο Αυτοκράτορας Θεόδωρος επίτηδες δεν έδωσε περισσότερους άνδρες στον Μιχαήλ Παλαιολόγο, από τη μια γιατί φοβόταν και από την άλλη γιατί ήθελε να του χρεώσει τη βέβαιη ήττα. Παρά τον αιφνιδιασμό ο Μιχαήλ Παλαιολόγος δεν θορυβήθηκε. Συγκέντρωσε γύρω του 50 εκλεκτούς στρατιώτες και με προτεταμένη τη λόγχη εφόρμησε κατά των αντιπάλων. Δεν κτύπησε όμως στην τύχη.
Επέλεξε τον αντίπαλο με τον λαμπρότερο θώρακα, που δεν ήταν άλλος από τον επικεφαλής των Ηπειρωτών, τον Θεόδωρο. Με επιδεξιότητα ο Μιχαήλ έπληξε τον αντίπαλο με τη λόγχη του, αποφεύγοντας παράλληλα την εχθρική λόγχη. Ο Θεόδωρος τραυματίστηκε, αλλά δεν πέθανε. Μη γνωρίζοντας όμως την ταυτότητά του, ένας στρατιώτης του Μιχαήλ τον σκότωσε. Το γεγονός κατατρόμαξε τους Ηπειρώτες, οι οποίοι με τη σειρά τους άρχισαν να τρέπονται σε φυγή, καταδιωκόμενοι από τους άνδρες του Μιχαήλ.
Μετά τη μάχη ο Μιχαήλ Παλαιολόγος και οι μικρές του δυνάμεις εισήλθαν στην πόλη του Πρίλαπου.Από κατασκόπους ο δεσπότης Μιχαήλ έμαθε για τις μικρές της δυνάμεις και στράφηκε κατά της πόλης με ισχυρό στρατό και πολιορκητικές μηχανές. Οι Ηπειρώτες εκτόξευσαν σειρά επιθέσεων κατά των τειχών, αλλά αποκρούστηκαν με απώλειες. Ο Μιχαήλ Παλαιολόγος είχε κερδίσει μια εκπληκτική και απολύτως μη αναμενόμενη νίκη…