Το 1822 η Νάουσα εξεγέρθηκε κατά των Οθωμανών, αλλά η εξέγερση κατεστάλη τον Απρίλιο του ίδιου έτους με βαρύ φόρο αίματος. Προεστοί και αρκετοί χωρικοί της Βέροιας εκτελέστηκαν. Σύμφωνα με αναφορά του Γάλλου πρόξενου, στη Θεσσαλονίκη εστάλησαν μερικοί σάκκοι με κεφάλια και αυτιά των φερόμενων ως επαναστατών. Αρκετές γυναίκες αυτοκτόνησαν για να μη συλληφθούν από τους Τούρκους, πέφτοντας στον γκρεμό του ποταμού της Αράπιτσας. Άλλες απήχθησαν από τους Τούρκους. Σύμφωνα με ενθυμίσεις κατοίκου της Νάουσας, τον 19ο αιώνα αρκετοί Ναουσαίοι είχαν συγγενείς Τούρκους, καταγόμενους από τις γυναίκες που είχαν αρπαχτεί από τους Τούρκους το 1822 Λόγω του Ολοκαυτώματος της Νάουσας, όπως έγινε γνωστή η αιματηρή κατάπνιξη της επανάστασης τον Απρίλιο του 1822, το Ελληνικό κράτος απέδωσε στη πόλη τον τίτλο της "ηρωϊκής πόλης".
Παρά την καταστροφή της, η Νάουσα κατορθώνει να οικοδομηθεί και πάλι, σημειώνοντας αξιόλογη ανάπτυξη στα τέλη του 19ου αιώνα, με την ανάπτυξη ιδιαιτέρως της ανθηρής βιομηχανίας της κλωστοϋφαντουργίας. Τα βιοτεχνικά προϊόντα αυτή την περίοδο εξάγονται και σε άλλες χώρες της Ευρώπης. Ο τομέας αυτός θα αποτελέσει και τη βάση για μεγάλη οικονομική ακμή που συνεχίστηκε και μετά την απελευθέρωση από την Οθωμανική κυριαρχία για να παρακμάσει στις αρχές της δεκαετίας του '90. Η παρακμή του κλάδου οδήγησε σε κλείσιμο μεγάλων βιομηχανικών μονάδων και σε δραματική αύξηση της ανεργίας.
Στη Νάουσα παρατηρήθηκε ένα σημαντικό χρονικό κενό όσον αφορά στην κατοίκηση της περιοχής με οργανωμένη μορφή πολιτείας. Στην όψιμη Ρωμαιοκρατία και στα χρόνια που ακολούθησαν, οι αρχαίοι οικισμοί άρχισαν να παρακμάζουν. Ο ανασυνοικισμός, σύμφωνα με την τοπική παράδοση αλλά και έμμεσες ιστορικές μαρτυρίες, τοποθετείται τον 14ο αιώνα (1385-86), λίγο μετά την κατάληψη της Βέροιας από τους Τούρκους (γύρω στα 1383-87). Την εποχή εκείνη επικρατούσε αναρχία στην περιοχή καθώς άτακτες μονάδες γαζήδων έκαναν συχνές επιδρομές και καταλάμβαναν, συχνά για μικρό διάστημα, πόλεις και περιοχές της Μακεδονίας. Tρομαγμένοι κάτοικοι της περιοχής κατέφυγαν μεταξύ άλλων και στα όρια της σημερινής πόλης της Νάουσας, στα δάση και ορεινά άσυλά της και συνέβαλαν στην επανακατοίκηση της περιοχής. Ο ντόπιος τοπάρχης Σιαχ Λιάνης παραχώρησε σημαντικά προνόμια στους χριστιανούς κατοίκους της. Η τοποθεσία όπου είναι χτισμένη η πόλη σήμερα ήταν ιδανική, καθώς όλος ο κάμπος απλωνόταν στα πόδια των κατοίκων που μπορούσαν εύκολα να δουν επερχόμενους κινδύνους.
Μετά την ολοκληρωτική κατάκτηση της Μακεδονίας από τους Οθωμανούς η περιοχή περιήλθε στα χέρια του Γαζή Αχμέτ Εβρενός, ένος από τους πιο δραστήριους στρατηγούς του σουλτάνου Μουράτ Α' στον οποίο η τουρκική παράδοση αποδίδει την κατάληψη σχεδόν κάθε σημαντικής πόλης της Μακεδονίας. Εδώ θα ιδρύσει βακούφι που οι απόγονοί του διατήρησαν στα Γιαννιτσά. Ο ελληνικός πληθυσμός στην περιοχή απολάμβανε εξ αρχής σημαντικά προνόμια, χάρη στην παρέμβαση της Βαλιντέ Χανούμ Σουλτάνας (Μάρα Μπράνκοβιτς, κόρης του Σέρβου ηγεμόνα Γεωργίου Μπράνκοβιτς και σύζυγος του Μουράτ Β'). Η Νάουσα ήταν χριστιανική πόλη εξ’ αρχής (εκτός από τον καδή (δικαστή) και το βοεβόδα (διοικητή) δεν ήταν άλλοι Οθωμανοί στην πόλη), με δικαιώματα αυτοδιοίκησης, δικής της φρουράς και με σημαντικά φορολογικά προνόμια, που επέτρεψαν την γρήγορη συγκέντρωση πληθυσμού και την ανάπτυξη της χειροτεχνίας (οπλουργία, χρυσοχοΐα, υφαντουργία κλπ). Ήδη απ' τον 17ου αιώνα υπάρχει ένα αστικό κέντρο με χίλια περίπου σπίτια και οικονομική επιρροή στην περιοχή της κεντρικής Μακεδονίας και πιο πέρα (λόγω της θέσης στο δρόμο τών καραβανιών που συνέδεε τις νοτιοβαλκανικές αγορές). Ο Εβλιγιά Τσελεμπή αναφέρει ότι κατοικείται κυρίως από Έλληνες κατά την επίσκεψή του το 17ο αιώνα.
Μέχρι τις αρχές του 18ου αιώνα λίγα είναι γνωστά για την πόλη. Η πρώτη σημαντική πληροφορία αναφέρεται στη στάση του 1705 όταν Τούρκος αξιωματούχος πήγε στην περιοχή με την εντολή να στρατολογήσει νέους για τα τάγματα των γενίτσαρων. Οι κάτοικοι, αρνήθηκαν να παραδώσουν τα παιδιά τους και σκότωσαν τον αξιωματούχο και δύο συνοδούς του. Με επικεφαλής τον αρματολό Ζήση Καραδήμο και τους δύο γιούς του, κάπου 100 άτομα ύψωσαν την σημαία της ανταρσίας και προκαλούσαν πλήγματα στους κατακτητές. Απόσπασμα όμως από 800 Τούρκους κατόρθωσε να κυκλώσει τους αντάρτες και τελικά να σκοτώσει στην μάχη τον Καραδήμο. Οι δύο γιοί του θα συλληφτούν και θα καταδικαστούν σε θάνατο. Η στάση των Ναουσαίων του 1705, ήταν από τις σημαντικότερες του υπόδουλου Ελληνισμού, ήταν η αιτία να σταματήσει το παιδομάζωμα στον Ελληνικό χώρο.
To 1772 η Νάουσα ήταν ένα από τα κέντρα μιας συνωμοτικής κίνησης με σκοπό την εξέγερση, που υποκινήθηκε από τον Σωτήριο Λευκάδιο, πράκτορα της Ρωσίας. Στη Νάουσα και στην Κοζάνη συναντήθηκαν οι επίσκοποι Εδέσσης, Βεροίας, Καμπανίας, Πλαταμώνος, Σερβίων και Κοζάνης, Πέτρας Ολύμπου κ.ά. όπου αποφασίστηκε να συγκροτηθούν στρατιωτικά σώματα με τη βοήθεια αρματωλών. Δεν είναι γνωστή η τύχη της συνωμοσίας, αλλά εκείνη την εποχή (μετά την εποχή του 1770) οι Τούρκοι φοβούμενοι επίθεση του ρωσικού στόλου έκαναν πολλές βιαιπραγίες κατά των Ελλήνων. Η κατάσταση αυτή τερματίστηκε με τη συνθήκη του Κιουτσούκ Καϊναρτζή (1774) με την οποία οι Τούρκοι αναγκάστηκαν να παραχωρήσουν στους Έλληνες πολλά προνόμια.
Στις αρχές του 18ου αιώνα μας είναι γνωστό το έργο του Ναουσαίου λογίου και θεολόγου Αναστασίου Μιχαήλ.
Παρά την παρένθεση αυτή, η Νάουσα συνεχίζει να αναπτύσσεται με γοργούς ρυθμούς. Σε ένα αιώνα ο πληθυσμός θα διπλασιαστεί σχεδόν και θα αποκτήσει φήμη και για τα κρασιά και για τις εκπαιδευτικές δραστηριότητες της. Προσέλκυσε έτσι το ενδιαφέρον του φιλόδοξου Αλή Πασά των Ιωαννίνων που με πολιορκίες και δόλο προσπάθησε να την προσαρτήσει μεταξύ 1795 και 1804. Το 1804 ο αρματολός Βασίλης Ρομφαίης με τον υπαρχηγό Αναστάσιο Καρατάσο, ύστερα από αγώνα πέντε μηνών αναγκάστηκαν να εγκαταλείψουν την πόλη, που περιήλθε έτσι στα χέρια του Αλή μέχρι και το 1812 οπότε την εγκατέλειψε κατ’ εντολή του σουλτάνου.
Η ηρεμία θα διαρκέσει όμως λίγα μόνο χρόνια. Το Φεβρουάριο του 1822, η Νάουσα παρόλη την ευημερία της θα λάβει μέρος στα πλαίσια της Ελληνικής Επανάστασης. Την ημέρα εκείνη έγινε πανυγηρική κήρυξη της Επανάστασης στον Μητροπολιτικό ναό με δοξολογία, ορκωμοσία, επαναστατικά άσματα και ύψωση των σημαιών στους πύργους και τις πύλες της πόλης.[21] Πολεμικές επιχειρήσεις με αρχηγούς τους Ζαφειράκη Θεοδοσίου και Αναστάσιο Καρατάσο, με στόχο την δημιουργία ελεύθερου επαναστατικού καθεστώτος στην περιοχή, θα οδηγήσουν στην πολιορκία της πόλης από τα στρατεύματα του Διοικητή της Θεσσαλονίκης Mεχμέτ Eμίν Πασά, γνωστού ως Eμπού Λουμπούτ (ο ροπαλοφόρος).
Η πόλη, παρά την ηρωική αντίσταση, θα υποκύψει τελικά στην δύναμη των 12.000 ανδρών του πασά στις 22 Απριλίου 1822, Κυριακή του Θωμά. Ακολούθησαν η καταστροφή της πόλης, λεηλασίες, σφαγές και διωγμοί του πληθυσμού. Αρκετές γυναίκες προτιμούν να σκοτωθούν πέφτοντας με τα παιδιά τους στ' αφρισμένα νερά του καταρράκτη της Αράπιτσας στους "Στουμπάνους" για να μη πέσουν στα χέρια των Τούρκων. Σύμφωνα με τα επίσημα οθωμανικά ντοκουμέντα 409 Ναουσαίοι θα σκοτωθούν, 33 θα εγκαταλείψουν την πόλη και 198 θα λάβουν χάρη, όλοι ως επί το πλείστον άνδρες. Πάνω από 400 γυναικόπαιδα θα πωληθούν ως σκλάβοι. Οι περιουσίες των νεκρών και φυγάδων (655 σπίτια) και της εκκλησίας (226 σπίτια) θα δημευτούν. Ύστερα από αυτό το γεγονός η πόλη θα χάσει για τα επόμενα χρόνια τα προνόμιά της.
Πολλοί Ναουσαίοι θα συνεχίσουν τον αγώνα του 1821 στη Νότιο Ελλάδα. Ναουσαίοι αγωνιστές που διακρίθηκαν είναι ο εκατόνταρχος Λάζαρος (Λάζος) Γεωργίου, οι αξιωματικοί (Ζ΄ τάξης) Δημήτριος Αγγελόπουλος, Κωνσταντίνος Καραμεσίνας και Φίλιππος Καραμεσίνας, οι υπερασπιστές της Ύδρας Κωνσταντίνος Γιάννη και Νικόλαος Τουφεξής, ο συναγωνιστής του Αναστάσιου Καρατάσου Γεώργιος Θεοδοσίου, οι υπαξιωματικοί Κωνσταντίνος Αθανασίου και Ιωάννης Μιχαήλ και οι Εμμανουήλ Πίπας (γεν. 1800), Αναστάσιος (Τάσιος) Εμμανουήλ (γεν. 1805), Άγγελος Ιωάννου (γεν. 1797), Δημήτριος Κωνσταντίνου (γεν. 1801) και ο Γεώργιος Κώστα (γεν.1804).[εκκρεμεί παραπομπή] Τη Νάουσα εκπροσώπησε ο πληρεξούσιος Βάιος Γεωργίου στην Δ' Εθνοσυνέλευση Άργους το 1829 και στην Δ΄ κατ' επανάληψη εθνοσυνέλευση στα Μέγαρα, το 1831.
Μόλις το 1849 θα επιτραπεί πάλι μια μορφή αυτοδιοίκησης με την εκλογή άρχοντα και σχετικής αυτονομίας. Από το1868 οι άρχοντες θα επιτραπεί να γίνουν δήμαρχοι της πόλης, τίτλος που θα είναι για τα επόμενα χρόνια συνεχώς σε χριστιανικά χέρια. Ο δήμαρχος μπορούσε επίσημα να αποφασίσει για τα κοινά και είχε οπλισμένους σωματοφύλακες.
Παρόλη την καταστροφή, η Νάουσα θα αναρρώσει γρήγορα. Οι 198 Ναουσαίοι που έλαβαν χάρη, ανήκαν και στις πιο εύπορες οικογένειες. Εκτός από τα χωράφια, διέθεταν και 17 εργαστήρια, 26 βιοτεχνίες και 4 μεγάλες λανάρες. Έτσι υπήρξε η βάση και πάλι για οικονομική ανάπτυξη, ιδίως στην παρασκευή μάλλινων. Χριστιανικές οικογένειες θα μετακομίσουν στην Νάουσα ενώ οι αρχές προέτρεψαν και την εγκατάσταση μουσουλμανικών οικογενειών για την αποφυγή νέων κινημάτων. 70 μουσουλμανικές οικογένειες θα ανταποκριθούν στο κάλεσμα.
Στα τελευταία χρόνια της Οθωμανικής κυριαρχίας η Νάουσα θα γνωρίσει εμπορική και βιομηχανική ακμή. Η ανάπτυξη θα ξεκινήσει κυρίως με τις μεταρρυθμίσεις στην Οθωμανική Αυτοκρατορία. Κατά την περίοδο του Τανζιμάτ (Tanzimat) μεταξύ άλλων οι θρησκευτικές μειονότητες θα αποκτήσουν ίσα δικαιώματα με τους μουσουλμάνους και η ισότητα θα προσδώσει περισσότερη σιγουριά σε θέματα ιδιοκτησίας. Γύρω στις 20 οικογένειες θα αποτελέσουν την βάση της οικονομικής ακμής για τα επόμενα χρόνια. Μέσω παντρειών πολλές από αυτές θα έχουν μετοχές και στις επιχειρήσεις άλλων οικογενειών.
Το 1874-1875 ιδρύεται το εργοστάσιο κλωστοϋφαντουργίας «Λόγγου–Κίρτση-Τουρπάλη» στην Νάουσα, η πρώτη ίσως βιομηχανία στα Βαλκάνια με την σύγχρονη έννοια του όρου. Οι βιομήχανοι επωφελήθηκαν της διεθνής πτώσης της τιμής βαμβακιού, του φτηνού νερού ως ενέργεια και των χαμηλών μισθών και έτσι θα μπορέσουν να ανταγωνιστούν πλέον ικανοποιητικά τις εισαγωγές βαμβακερών από το εξωτερικό. Ακολουθούν στα επόμενα χρόνια και μέχρι της αρχές του 20ου αιώνα και άλλες βιομηχανικές μονάδες κλωστοϋφαντουργίας. Παράλληλα οι μέχρι τότε ισχυροί στην αγορά βούλγαροι παραγωγοί μάλλινων δεν ικανοποιούν πλέον ποιοτικώς τις ανάγκες κυρίως του Οθωμανικού στρατού και έτσι χάνουν σταδιακά την αγορά της Αυτοκρατορίας. Τα καινούργια εργοστάσια των Ναουσαίων επωφελούνται της ευκαιρίας και το εργοστάσιο Χατζηλαζάρου ειδικά αδυνατεί να ικανοποιήσει την αυξημένη ζήτηση του στρατού σε μάλλινα.
Στην διάρκεια του Μακεδονικού αγώνα (1904-1908) η Νάουσα αποτέλεσε σημαντικό κέντρο κατά της δράσης τών βούλγαρων κομιτατζήδων. Ελληνικά ανταρτικά σώματα υποστηρίζονταν από την πόλη με σημαντικότερους οπλαρχηγούς, τον Επαμεινώνδα Γκαρνέτα και Ιωάννη Σημανίκα. Ο Μακεδονικός Αγώνας αποτέλεσε την αφετηρία των νικηφόρων απελευθερωτικών πολέμων της περιόδου 1912-1913, που είναι γνωστοί στην ιστοριογραφία ως βαλκανικοί πόλεμοι.
Η Νάουσα θα απελευθερωθεί από την Οθωμανική κυριαρχία στις 17 Οκτωβρίου του 1912.